Tamoksifen dan Kanker Payudara

           Tujuan terapi pendukung kanker payudara adalah menyediakan terapi jika tidak ditemukan sebuah tumor yang aktif, untuk mengurangi resiko kemungkinan rekuren di masa depan, dan mengurangi rekuren pada metastatis sistemik. Tamoksifen sangat mirip dengan Klomifen (dalam hal struktur dan cara kerja), tetapi memiliki ikatan non steroid dengan dietilstilbestrol secara struktural. Dalam jaringan hidup, estrogen mempunyai afinitas dengan reseptornya 100-1000 kali lebih besar daripada Tamoksifen. Karena itu, Tamoksifen harus mempunyai konsentrasi 100-1000 kali lebih besar untuk mampu mencegah sel kanker payudara. Penelitian mengenai respon terhadap dosis Tamoksifen menyimpulkan tidak terjadi peningkatan aktivitas Tamoksifen dengan dosis lebih besar daripada dosis standar, 20 mg setiap hari. Sebagai tambahan, dalam keadaan terikat dengan reseptor estrogen, Tamoksifen menghambat transkripsi gen melalui jalur TAF-2. Penelitian  in vitro menunjukkan bahwa kerja ini tidak berjalan secara melalui mekanisme pembunuhan sel/ cytocidal, tetapi melalui mekanisme penghentian/ secara cytostatic (karena itu Tamoksifen sebaiknya dipakai dalam jangka panjang). Mekanisme kerja Tamoksifen dibahs lebih lanjut dalam bab 2.

Penulis memiliki hasil yang mengagumkan dari sebuah penelitian yang meliputi seluruh dunia, mencakup lebih dari 37.000 wanita secara acak mengenai Tamoksifen.²⁵⁷ Terapi pendukung dengan antiestrogen Tamoksifen mampu mengurangi kejadian rekurensi secara signifikan dan meningkatkan kemungkinan bertahan hidup. Hasil ini tidak tergantung usia pasien, baik pada wanita premenopausal dan post menopause, pada infiltrasi limfonodi positif ataupun negatif, dan pada reseptor estrogen negatif maupun positif (akan tetapi hasil pada kanker payudara bereseptor estrogen negatif relatif kecil). Efek dalam menurunkan rekurensi terjadi pada 5 tahun pertama, sedangkan kemampuan meningkatkan kemungkinan bertahan hidup berlangsung sampai 10 tahun lebih. Perbedaan kemungkinan bertahan hidup selama 10 tahun bahkan lebih besar daripada 5 tahun. Terapi pendukung (yaitu Tamoksifen, kemoterapi dan ablasi ovarium) mampu memberikan secara keseluruhan kemungkinan bertahan hidup 10 tahun di  seluruh dunia. Dengan Tamoksifen, ada peningkatan besar kemungkinan bertahan hidup 5 tahun sebesar  sekitar 25%, pada wanita berusia diatas 50 tahun dengan kanker payudara. Tingkat reaksi pada kanker payudara lanjutan sekitar 30-35%, sebagian besar pada kanker payudara reseptor estrogen positif, mencapai sekitar 75% untuk kanker payudara reseptor estrogen positif . Ada tingkat yang lebih rendah  (penurunan 47% dengan terapi 5 tahun) pada kanker payudara kedua di payudara kontralateral pada wanita yang diterapi dengan Tamoksifen.

Data dari penelitian klinis acak menyatakan bahwa terapi selama 5 tahun lebih baik daripada 2 tahun. ^257,258 Akan tetapi, hasil yang ada tidak menunjukkan adanya alasan untuk memperpanjang waktu terapi lebih dari 5 tahun.^259,260 Bahkan pada terapi yang lebih lama, terjadi penurunan efek yang nyata pada efek terhadap tingkat rekurensi dan kemungkinan bertahan hidup, mungkin disebabkan munculnya tumor resisten Tamoksifen. Ada berbagai penyebab adanya resistensi pada kanker, sebagian besar operasi adalah pilihan terapi yang tepat. Dipercaya bahwa adanya tumor resisten Tamoksifen sudah timbul sejak awal dan dengan berlalunya waktu semakin tampak secara klinis.²⁶¹

Efek samping utama yang paling mengganggu adalah timbulnya hot flushing. Laporan penelitian preventif dari Inggris dan Amerika Serikat, terapi Tamoksifen pada wanita post-menopausal mencegah berkurangnya  massa tulang, tetapi pada wanita pre menopause yang diterapi dengan Tamoksifen dijumpai pengurangan densitas mineral tulang yang signifikan.^262,263 Pandangan mata yang kabur dan turunnya ketajaman pandangan telah dilaporkan karena perubahan pada retina, tetapi tidak jelas apakah ada hubungan efek dan penyebab pada keduanya.²⁶⁴ Pada sebuah penelitian prospektif di Yunani, dari 63 pasien, 6,3 % diantaranya menderita efek samping retinopathy yang reversibel, kecuali dalam keopakan retina.²⁶⁵ Pada penelitian The Eastern Cooperative Oncology Group pada 2673 pasien, wanita pre menopause yang menerima Tamoksifen dan kemoterapi, akan mempunyai resiko lebiih besar mengalami trombosis arteri dan vena daripada yang tidak menerima Tamoksifen dan hanya kemoterapi saja, dan pada wanita post menopausal, Tamoksifen dihubungkan dengan peningkatan kejadian trombus venus. Secara singkat, efek samping yang berbahaya dari Tamoksifen meliputi kanker endometrium (yang akan dibicarakan kemudian), trombosis vena, dan katarak.²⁶⁶

Perubahan pada protein serum menggambarkan kerja agonis estrogen Tamoksifen. Ini meliputi penurunan kadar antitrombin III, kolesterol, dan LDL-kolesterol, sedangkan HDL-kolesterol dan sex hormones binding globulines (seperti globulin pengikat lainnya) meningkat. Karena efek yang nyata pada sex hormones binding globulines ini, pada wanita pre menopause terjadi peningkatan kadar estrogen yang bersirkulasi dalam darah, akan tetapi estrogen bebas yang tidak terikat justru menurun kadarnya. Sebagai contoh, dalam suatu penelitian klinis, dari wanita pre menopause yang mendapatkan Tamoksifen 20 mg per hari, persentase estradiol bebas menurun 1,72-1,74% setelah 3 bulan, karena peningkatan sex hormones binding globulines.

Aktivitas estrogen Tamoksifen 20 mg per hari, hampir setara (26% dibandingkan 34%) dengan estradiol 2 mg untuk menurunkan kadar FSH pada wanita postmenopause. Kerja estrogenik Tamoksifen termasuk stimulasi reseptor progesteron sintetik, fungsi pertahanan layaknya estrogen pada sistem kardiovaskuler dan massa tulang, dan efek estrogen pada mukosa vagina dan endometrium. Bahkan, waita dengan kanker payudara yang diterapi dengan Tamoksifen cenderung menurun prevalensi kejadian penyakit jantung koronernya pada beberapa penelitian, tetapi tidak seluruhnya. Tamoksifen meningkatkan resiko terjadinya karsinoma hepar pada tikus dalam dosis besar. Ini sesuai dengan efek agonis estrogennya, tetapi efek ini tidak cenderung menjadi suatu problem klinis (dan belum diteliti) pada dosis yang digunakan sekarang.

 Akademi Kebidanan Ummi Khasanah Yogyakarta. AKBIDUK Jogja. Pendaftaran PMB Akbid. AKBID Kebidanan. Mau jadi Bidan Profesional dan handal kunjungi : www.akbiduk.ac.id Akbid di Jogja Akbid Ummi Khasanah Yogyakarta.